Flimmerveckan 2023

Agne Laucyte-Cibulskiene tar avstamp från ett patientfall – en 72-årig man som har välreglerad diabetes typ 1. Hans eGFR ligger på 27 ml per minut. Han har tablettreglerad hypertoni och på grund av stigande albuminuri genomgick han en njurbiopsi 2021. Då kunde man konstatera kronisk tubulointerstitiell nefrit. Det fanns dock inget som indikerade diabetesnefropati. Mannen var tidigare i hyfsat bra fysisk kondition. Vid återbesök uppger han försämrad kondition och dyspné vid ansträngning. Hjärtauskultation och EKG bekräftar tydligt förmaksflimmer med frekvens på 98 slag per minut.

Agne Laucyte-Cibulskiene ställde sig frågan varför hennes patient hade drabbats av förmaksflimmer. I grund och botten finns ett dubbelriktat samband mellan hjärta och njurar. Vid kardiorenalt syndrom samspelar kardiovaskulär och renal sjukdom. Har patienten dessutom diabetes slår det mot båda organen, vilket försämrar prognosen.

Men mest intressant, menar Agne Laucyte-Cibulskiene, är att analysera mekanismerna bakom hur diabetes påverkar de två olika organen.

Glukosvariation i blodet och inflammation, tillsammans med oxidativ stress, bidrar till strukturella förändringar i hjärtat samt även diastolisk dysfunktion, förmaksfibros och dilatation. Slutligen påverkas det autonoma nervsystemet negativt med ökad benägenhet till förmaksflimmer.¹

Agne Laucyte-Cibulskiene refererar till en brittisk studie med drygt 16 000 vuxna patienter som följdes upp i 11 år. De hade diabetes typ 2, dock inte njursvikt eller kardiovaskulär sjukdom. Av dessa utvecklade 1 394 individer förmaksflimmer vilket relateras till ökad risk för njursvikt, hjärtsvikt, aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom, dödlighet av alla orsaker, och till och med dödlighet av kardiovaskulära sjukdomar.²

När det gäller njuren bidrar en sämre reglering av glukosnivå i blodet till metabolisk reglering och hemodynamisk reglering i njurarna. vid undermåligt reglerad glukos i blodet aktiveras ras, och ökar i början filtrationen i glomeruli vilket föranleder ökad permeabilitet för glomerulär basalmembran. Det manifesterar kliniskt med albuminuri. Man kan mäta och bedöma albuminurigrad genom ett enkelt urinprov där albumin/kreatininkvoten beräknas.

Ökad glukoskoncentration i blodet bidrar också till ökad risk för oxidativ stress och inflammation. Tillsammans med albuminuri orsakas djupare skada i njurvävnaden, tubulärfibros, med långsiktigt sjunkande njurfunktion – då har vi en klinisk bild av diabetesnefropati. Agne Laucyte-Cibulskiene påpekar dock att förändringar i njurarna inte sker snabbt – vanligtvis har man haft diabetes under minst 15-25 år.

Diabetesnefropati är förväntat vid långdragen diabetes. Men ökar diabetesnefropati risken för förmaksflimmer? En stor metaanalys från 2021 gick igenom 160 abstracts, varav tre belyste förhållandet mellan diabetesnefropati och förmaksflimmer. Slutsatsen av de tre studierna var att det inte finns en koppling mellan diabetesnefropati och ökad risk för förmaksflimmer. Man måste tolka resultaten med försiktighet och väga in olika kohorter, menar dock Agne Laucyte-Cibulskiene. Tittar man bara på europeiska och framför allt svenska studier kan slutsatsen dras att det finns en ökad risk för att utveckla förmaksflimmer vid diabetesnefropati – en riskökning på 1,66 gånger.³ Agne Laucyte-Cibulskiene anser detta vara spännande fynd.

En tre år gammal publicerad sammanfattande artikel analyserade dels hur HbA1c bidrar till risk för förmaksflimmer, dels om långdragen diabetes påverkar förmaksflimmer på något sätt.

Resultaten visade att om man har dåligt reglerad diabetes eller högre nivå på HbA1c, då är man utsatt för högre risk för att utveckla förmaksflimmer. Samma gäller för diabetesduration – ju längre diabetesduration desto högre risk för att få förmaksflimmer.⁴

SGLT2-inhibitorer används för hjärtsviktspatienter samt för att förebygga ytterligare njurfunktionsförlust. En metaanalys har dock visat att SGLT2-inhibitorer inte minskar risk för stroke bland patienter som har diabetesnjursjukdom och förmaksflimmer.⁵

Risken för att utveckla förmaksflimmer minskar vid användande av metformin och pioglitazon.⁶ Däremot ökar risken något för förmaksflimmer vid användande av insulin.

Agne Laucyte-Cibulskiene tycker att det är beklagligt att man inte kan använda metformin vid nedsatt njurfunktion och man måste avsluta behandling om njurfunktionen sjunker under 30 ml/minut. Metformin passar alltså inte för svårt njursjuka patienter.

Agne Laucyte-Cibulskiene tar oss tillbaks till patientfallet, den 72-årige mannen med välreglerad diabetes, kronisk njurskada samt njurfunktion med ett eGFR på 27 ml per minut, som också utvecklat förmaksflimmer.
Det finns skillnader mellan olika NOAK och warfarin, lyfter Agne Laucyte-Cibulskiene. NOAK, förutom dabigatran) hämmar direkt faktor Xa medan warfarin hämmar vitamin K-beroende faktorer.

Trombinhämmaren dabigatran utsöndras mest via njurarna med ett renal clearance på 85 procent, medan samma siffra för apixaban är 27 procent. Warfarin utsöndras emellertid inte via njurarna. Dessa skillnader påverkar val av läkemedel vid mild eller måttlig kronisk njursjukdom – apixaban rekommenderas för dessa patienter eftersom den har lägst renal clearance.⁷

Gällande det 72-årige patientfallet kan antingen NOAK eller warfarin ges eftersom patientens eGFR medger behandling med antikoagulantia. Patienternas njurfunktion måste dock alltid kontrolleras för eventuell dosjustering.

Patienter som är i dialys eller som har så kallad terminal njursjukdom, med eGFR under 15 ml per minut, står idag utan behandlingsalternativ eftersom det saknas evidens för hur de kan behandlas.

Eftersom warfarin hämmar vitamin K som spelar en viktig roll i kärlhälsa, bör diabetespatienter med uttalad kärlpåverkan, som till exempel förkalkningar eller perifer artärsjukdom, inte behandlas med warfarin.

Studier från 2018 visar att warfarin påskyndar vaskulär förkalkning. Patienter som behandlas med warfarin utvecklade snabbare samt fick mer uttalade kärlförkalkningar efter 2 år.⁸ Warfarin bidrar alltså till snabbare kärlförkalkning.

• Diabetes är en riskfaktor för förmaksflimmer.
• Studier visar att diabetisk njursjukdom inte ökar benägenheten för förmaksflimmer – analyser av svensk befolkning visar dock motsatt: Diabetisk njursjukdom bidrar till viss ökad risk för förmaksflimmer.
• Glukossänkande läkemedel kan påverka utveckling av förmaksflimmer och bör dosjusteras enligt eGFR.
• Undvik warfarin till kärlsjuka diabetiker.
• I dag finns inget behandlingsalternativ för diabetiker med förmaksflimmer med eGFR <15.

1. Wang, A. et al. J Am Coll Cardiol. 2019; 74(8):1107-15
2. Diabetes Care 2022;45(10)2422-2429
3. J Family Med Prim Care. 2022 Jul; II(7) 3880-3884
4. J Am Coll Cardiol. 2019 74(8): II 07-15
5. Stroke. 2021 May; 52(5):1545-1546
6. Wang et al, J Am Coll Cardiol. 2019 Aug 27;74(8):1107-111
7. Produktresumé för apixaban
8. J Am All Cardiol. Img. 2018 Sep

Agne Laucyte-Cibulskiene säger att enligt hennes erfarenhet kan man byta direkt efter att ha kontrollerat Hb. Man kan också passa på att följa upp njurfunktionen för att se om man behöver justera dosen.

Agne Laucyte-Cibulskiene menar att det är en svår fråga att svara på och att hon inte känner till om det finns belägg för det. Alkoholkonsumtion skadar njurvävnaden överlag, så generellt avråds från alkohol om man har nedsatt njurfunktion.

Agne Laucyte-Cibulskiene säger att man på kliniken i Malmö önskar att primärvården och även andra specialister inte bara mäter kreatinin utan också tar prov på cystatin C-nivån. Utifrån dessa beräknas glomerulär filtrationshastighet, där man analyserar eller beräknar genomsnittlig nivå av njurfunktion. Efter insättning av NOAK rekommenderas att följa upp njurfunktionen efter två till tre månader. Detta gäller för alla patienter som sätts in på NOAK.

Det finns riktlinjer som omfattar svensk njursjukvård, i dessa finns en tabell över nivå på njurfunktion och albumin/kreatinin-kvot som ligger till grund för när man ska remittera till njurspecialist. Finns det en patient som till exempel sjunker i njurfunktion från eGFR 60 ml/minut och har snabbt sjunkande njurfunktion under pågående behandling med NOAK, kan ni vara frikostiga med att remittera, menar Agne Laucyte-Cibulskiene.

Man behöver då ta ställning till om behandlingen ska avslutas, eller om man ska dosjustera, alternativt fundera över en alternativbehandling. Ligger en patient redan på 20 ml/minut eller sjunker till 15 ml/minut, behövs rådgivning med njurspecialist om behandling kan fortsätta.

Nej, hävdar Agne Laucyte-Cibulskiene, och lyfter de studier som jämförde NOAK med warfarin, där man inte kunde se att NOAK bidrar till snabbare utveckling av kärlförkalkningar jämfört med warfarin. Läkemedlen har olika farmakokinetik.

Risken ökar enligt Agne Laucyte-Cibulskiene, och lyfter exemplet med det 72-åriga patientfall som trots välreglerad diabetes utvecklar förmaksflimmer.

Agne Laucyte-Cibulskiene menar att om det gäller högriskpatienter så beräknas risken för stroke enligt CHADS- VASc. Visar verktyget att det rör sig om en högriskpatient används ibland warfarin, trots att det sakas evidens. Det finns dock en pågående studie som ska analysera och jämföra apixaban med placebo vid uttalad njursjukdom där även dialyspatienter inkluderas. Agne Laucyte-Cibulskiene hoppas att resultat av denna studie ska förtydliga rekommendationerna.

Agne Laucyte-Cibulskiene rekommenderar att ta blodprover tas var tredje månad och att man även beräknar glomerulär filtrationshastighet utifrån kreatinin och cystatin C.