– CHA₂DS₂-VASc score indikerar en årlig strokerisk på 4,0 procent. Blödningsrisken, HAS-BLED- score är 1. Sammantaget talar detta för att kvinnan är aktuell för oral antikoagulation. Ska man sätta in OAK och ska man i så fall dosreducera?

De främsta anledningen till att dosreducera är kvinnans njursvikt. Alla NOAK-preparat utsöndras till vis del via njurarna. För dabigatran så utsöndras 80% via njurarna, för edoxaban 50%, rivaroxaban 35% och för apixaban 27%. Oskar Angerås underströk dock att dosreduktion är dåligt studerat.¹

_{1. Europace (2015) 17.1467-1507.}

En studie där man tittat på dosreducering är den stora ARISTOTLE-studien, där 18201 patienter inkluderades. Forskarna har jämfört apixaban med warfarin hos patienter med förmaksflimmer. Man satte upp tre olika kriterier, ålder över 80 år, vikt under 60 kilo samt kreatinin över 133 mikromol/L. För att en patient skulle vara aktuell för dosreducering måste hen uppfylla 2 av 3 kriterier. Av de som ingick i studien fick totalt 830 patienter en reducerad dos apixaban 2,5 mg X2. Resterande patienter fick warfarin. Det var alltså få patienter som uppfyllde två av tre kriterier och var aktuella för dosreducering.²

_{2. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation ARISTOTLE Commeitees and Investigation N Engl J Med 2011;365:981-92 .}

– Verkligheten ser dock annorlunda ut, menade Oskar Angerås, där får betydligt fler patienter dosreduktion jämfört med i studien. Det finns en anledning till det. Ofta beror dosreduktionen på patienternas oro för biverkningar, främst för blödningar, särskilt hjärnblödning.

I en amerikansk studie har man tittat på 1 500 patienter. Här har man tittat på ålder och njurfunktion och om patienterna stod på en ordinarie dos NOAK eller om de fått dosreduktion. Man tittade särskilt på apixaban, dabigatran och rivaroxaban. Studien är inte randomiserad.³

– Det man sett generellt är att patienter över 80 år har fått dosreduktion trots att de inte uppfyllde kriterierna. Man tittade även på utfallet. Resultaten visar att man får betydligt fler händelser med lägre doser. Dessutom visade studien att man en fick ökad risk för allvarliga komplikationer sekundärt till flimret hos patienter som inte uppfyllde de ställda kriterierna.

_{3.Non-Vitamin K Antagonist Oral Antikoagulant Dosing in Patients with Atrial Fibrillation and Renal Dysfunction (J AM Coll Cardiol 2017/69-2779-908).}

Oskar Angerås återkom till den 83-åriga kvinnan och menade att hon naturligtvis måste utredas, inte bara följas upp om ett år. Hon har en konditionsnedsättning, stegrat NT-proBNT och förmaksflimmer.

I en grundläggande utredning ingår auskultation och ultraljud på hjärtat samt allmänna laboratorieprover, bland annat för att se att inte anemi ligger bakom.

– På ultraljudet ser man att patienten har en kalktät aortastenos med en gradient p 75/45 mm Hg. Gradient över 60 klassificeras som tät. Medel är 40. Kvinnan remitteras till kardiologkliniken där man beslutar att åtgärda hennes aortaklaff, dels för att hon har en ökad mortalitetsrisk, men främst för hennes livskvalitet.

Oskar Angerås berättar att man gör en TAVI-åtgärd då man för in ett stent med en aortaklaff och tar bort den gamla klaffen.- Detta är en väldigt evidensbaserad behandling med bra resultat.

I en studie som heter Popular Tavi randomiserades 300 TAVI-patienter där hälften fick oral antikoagulation efter ingreppet och hälften fick oral antikoagulation samt tillägg med clopidogrel. 75 procent av patienterna stod redan på warfarin och 25 procent på NOAK. 'Det man såg var att blödningsrisken ökar för dessa patienter som oftast är sköra.⁴

– För de som endast fick oral antikoagulantia var blödningsrisken lägre än om de också fick clopidogrel. Tittar man på kadiovaskulära händelser som hjärtinfarkt och stroke ser vi samma sak, att risken för dessa sjukdomar ökar om patienterna får oral antikoagulation med tillägg av clopidogrel. Det här stämmer väl överens med resultat från andra studier med dubbelbehandling efter PCI. Varför det ser ut så vet vi inte, men en orsak kan vara att när dessa patienter får en blödning så sätter vi ut läkemedel med påföljden att de emboliska händelserna ökar, förklarade Oskar Angerås.

Det finns också två randomiserade studier på patienter med förmaksflimmer som genomgått TAVI. I en studie använde man apixaban och i en annan edoxaban.⁵ I Atlantis-studien, som inte är publicerad, randomiserades patienterna mellan att få warfarin eller apixaban. Patienterna delades in i två olika stratum. I det ena stratat hade patienterna indikation för OAK och fick antingen warfarin eller 5 mg x 2 apixaban dagligen. I det andra fanns ingen indikation för OAK. Apixaban rekommenderas dock inte till patienter med hjärtklaffprotes enligt produktresumén.

_{4. Anticoagulation with or without Clopidogel after Transcatheter Aortic -Valve Implantation N Engl J Med 2020;382: 1696-707. 5. Anti-Thrombotic Strategy to Lower All cardiovascular and Neurologic Ischemic and Hemorrhagic Events after TransAortic Valve Implantation for Aortic Stenosis : a randomized, open-label, phase 3 trial. ClinicalTrials.gov number, NCT02664649.}

– Något annat vi TAVI-intresserade läkare varit rädda för är "subclinical leaflet thrombosis", det vill säga olika tromber på klaffen. Vi har satt in en TAVI-klaff men när vi undersöker med ultraljud eller CT upptäcker vi tromber på klaffen. Det här kan uppstå både med TAVI och med biologiska klaffar. Hur vanligt det är vet vi inte, men några mindre studier antyder att förekomsten är melllan13-38 procent.⁶

Oskar Angerås förklarade att tromberna kan komma och gå beroende på när man undersöker patienterna.

– Vi har inte kunnat se kliniskt vad tromberna betyder, om de ökar risken för stroke eller om det kan vara förstadier till ännu större tromber och därigenom högre strokerisk. Vi vet heller inte om det kan påverka hållbarheten hos klaffen. Det bästa sättet att se tromberna är med hjälp av 4D CT med tidsupplösning. Då man kan se klaffen röra sig och vilken grad av tromber som finns.

När man tittat på förekomsten av subkliniska tromboser och relaterat dessa till patienternas behandling har man sett att de som bara står på trombocythämmare och inte har förmaksflimmer har en högre frekvens av subkliniska tromboser i klaffarna jämfört med patienter som antingen får NOAK eller warfarin.

– Vi vet dock inte om det har någon fortsatt betydelse. Rekommendationen i europeiska guidelines tar ingen ställning till om man ska ge NOAK eller en vitamin-K-antagonist. Där står endast att man ska sätta in det när det finns indikation för OAK, men inte lägga till någon ytterligare trombocythämmare. I praktiken ger vi NOAK eftersom blödningsrisken är mindre, sade Oskar Angerås.⁷

En annan sak som tillkommit i nya guidelines är att vid valvulärt förmaksflimmer så har NOAK ingen indikation. Valvulärt förmaksflimmer innebär att patienten har en mekansik hjärtklaff eller en mitralisstenos. Dessa patienter ska stå på warfarin. Men i guidelines står vidare att man inte ska använda uttrycket "valvulärt" flimmer då det kan skapa missförstånd.⁸

När det gäller patienter som genomgått PCI finns studier som säger att man kan korta ner behandlingen med dubbla trombocythämmare till en månad efter ingreppet. NOAK har också visat sig bättre än warfarin.⁹

Guidelines säger också att patienter som genomgått elektiv PCI och har förmaksflimmer ska trippelbehandlas med NOAK, clopidogrel och ASA upp till en vecka efter operationen. Hos patienter som genomgått PCI på grund av akut koronart syndrom kan man överväga att förlänga trippelbehandlingen till en månad.¹⁰

_{6. Clinical valve thrombosis and subclinical leaflet thrombosis in transcatheter aortic heart valves:clinical manifestations, diagnosis and treatment. Precision Clinical Medicine, 2018, 1-7 Lisebeth Rosseel, Ole De Backer and Lars Sandegaard. 7. 2021 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease European Heart Journal (2021). 8. 2020 Guidelines or the diagnosis and management of atrial fibrilation developed in collabortion with the European Associatuon for Thoraic Surgery (EACTS) European Heart Journal (2020) 42373-498. 9. Eurointervention 2019;15e475-478. 10. 2021 European Heart Rythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral anticoatgulation with Atrial Fibrillation.2021 Oct 9;23(10):1612-1676. doi: 10.1093/europace/euab065.} 

Oskar Angerås återgick till att berätta om ett patientfall. Denna gång om en 60-årig man med paroxysmalt förmaksflimmer som står på Eliquis 5mg X 2 och söker för akut bröstsmärta. På EKG syns en ST-höjning. Mannen skickas direkt till ett angiolabb för kranskärlsröntgen. Röntgen visar stopp i LAD.

Vi gör PCI med bra resultat. Patienten får två stentar och mår efter det bättre. När man tittar in i kärlet med ett bildavgivningsinstrument ser vi kärlväggen och stentet. Allt se fint ut, bra placering i kärlväggen och stentet har expanderat som det ska. Men bara två dagar senare kommer patienten tillbaka med samma symtom, akuta bröstsmärtor och ST-lyft. LAD har återigen okluderat i stentet. Mannen har en stenttrombos, det vill säga, tromber inne i kärlet. Vi hittar ingen mekanisk förklaring.

Hela tiden har patienten haft Eliquis. Han har också fått Clopidogrel vid PCI, men han har inte fått aspirin.

– Det här är en fallgrop vid PCI, berättade Oskar Angerås och underströk att man i första hand rekommenderar att dubbelbehandla eftersom studier visat att antikoagulation och en trombocythämmare minskar risken för blödning och har samma effekt när det gäller tromboemboliska händelser. Problemet med det studier som gjorts, fortsatte han, är att de inte har randomiserats innan PCI. Alla patienter har stått på dubbelbehandling innan de gått med i studien.

Det varierar när patienterna gått in i en studie efter genomgången PCI, allt mellan fyra timmar och fjorton dagar. Vid PCI kan både ASA och P2Y12-hämmare ges.

Nästa fallbeskrivning rörde en 77-årig man med paroxysmalt förmaksflimmer som stod på warfarin. Mannen hade en icke ST-höjningsinfarkt, ultraljudet är normalt. Kranskärlsröntgen visar en ganska utbredd kranskärlssjukdom. Hela LAD har förträngningar.

– Vi gör PCI med ett ganska långt stentat parti i LAD och sätter en stent även i cirkumflexaartären. Före PCI-ingreppet står mannen på Waran och ASA. Under PCI får han också clopidogrel.¹¹ Patienten inkluderas i Augustusstudien där man randomiserade till antingen apixapan eller Waran. Man hade också en blindad arm med antingen placebo eller Trombyl. Mannen randomiseras till att få apixaban 5 mg X 2 tillsvidare. Han fortsätter också med clopidogrel 200 mg i sex månader.

Oskar Angerås klargjorde att även om mannen kommit in idag så hade man satt in apixaban eftersom Augustistudien ganska tydligt visade att warfarin har högre blödningsrisk än apixaban. Dessutom har placebo lägre blödningsrisk än aspirin.

_{11. NACHRICHTEN 18.03.2019 Antikoagulation plus Plättchenhemmung nötig? Neue Studie zeigt, welche Kombi von Vorteil ist  https://www.kardiologie.org/acc-kongress-2019/antikoagulation-plus-plaettchenhemmung-noetig---neue-studie-zeig/16554958.} 

Augustistudien pågick i sex månader. Elva månader efter PCI kom samma patient tillbaka med akut bröstsmärta, denna gång med en ST-höjningsinfarkt. Han hade också drabbats av en stenttrombos i det stent man lagt in tidigare.

– Problemet var att stentet inte hade satts fast bra. Det var för litet och hade inte expanderat. Underexpansion och malposition är riskfaktorer både för restenosis och stenttrombos, påtalade Oskar Angerås.^12,13

I de europeiska guidelines står, att vid till exempel långa stentade partier liksom vid njursjukdom och kranskärlssjukdom, så finns risk för nya trombotiska händelser.¹⁴

_{12. European Heart Journal (2006) 27,1305-1310 doi;1093/euheart/ei882. 13. JACC Vol 45,Nov7 2006 April 5 2005: 995-8. 14. ESC European Heart Journal (2018) 00, 1-96 doi:10.1093/eurheart/ehy394}

– Vi rekommenderar därför att patienter som står på antikoagulantia ska ha en kortare behandling med trombocythämmare. Det är viktigt att stentet blir perfekt och man bör därför överväga PCI som styrs med hjälp av bildavgivningsinstrument så att man ser exakt. Man bör också överväga att ge tolv månader trombocytbehandling. Det står även i guidelines.

Oskar Angerås avslutade sin föreläsning med några råd om hur han själv arbetar med dessa patienter och vad man ska tänka på.

• Ge normaldos NOAK. Reducera den inte för att patienten har trombocythämmare.
• Ge ASA kort duration, upp till en månad.
• Ge clopidogrel, oftast 12 månader i kombination med NOAK. Undvik nya P2Y12-hämmare på grund av brist på evidens.

• Till högriskriskpatienter räknas dem som har en kardiovaskulär sjukdom och genomgår en intervention. De kan dessutom ha förmaksflimmer. Även patienter med ökad blödningsrisk, liksom hjärtsvikt, akut hjärtinfarkt eller kardiella tromber hör till högriskgruppen.
• Beroende på ytterligare sjukdomar kan kombinationsbehandling av olika blodförtunnande läkemedel behövas.
• Dosreduktion av OAK är dåligt studerat. Många patienter får det ändå på grund av oro.
• Patienter som genomgått elektiv PCI och har förmaksflimmer ska trippelbehandlas med NOAK, clopidogrel och ASA upp till en vecka efter operationen. Hos patienter som genomgått PCI på grund av akut koronart syndrom kan förlängd trippelbehandling upp till en månad övervägas.
• Underexpansion och malposition är riskfaktorer både för restenosis och stenttrombos,

^{1. Europace (2015) 17.1467-1507. 2. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation ARISTOTLE Commeitees and Investigation N Engl J Med 2011;365:981-92 . 3.Non-Vitamin K Antagonist Oral Antikoagulant Dosing in Patients with Atrial Fibrillation and Renal Dysfunction (J AM Coll Cardiol 2017/69-2779-908). 4. Anticoagulation with or without Clopidogel after Transcatheter Aortic -Valve Implantation N Engl J Med 2020;382: 1696-707. 5. Anti-Thrombotic Strategy to Lower All cardiovascular and Neurologic Ischemic and Hemorrhagic Events after TransAortic Valve Implantation for Aortic Stenosis : a randomized, open-label, phase 3 trial. ClinicalTrials.gov number, NCT02664649. 6. Clinical valve thrombosis and subclinical leaflet thrombosis in transcatheter aortic heart valves:clinical manifestations, diagnosis and treatment. Precision Clinical Medicine, 2018, 1-7 Lisebeth Rosseel, Ole De Backer and Lars Sandegaard. 7. 2021 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease European Heart Journal (2021). 8. 2020 Guidelines or the diagnosis and management of atrial fibrilation developed in collabortion with the European Associatuon for Thoraic Surgery (EACTS) European Heart Journal (2020) 42373-498. 9. Eurointervention 2019;15e475-478. 10. 2021 European Heart Rythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral anticoatgulation with Atrial Fibrillation.2021 Oct 9;23(10):1612-1676. doi: 10.1093/europace/euab065. 11. NACHRICHTEN 18.03.2019 Antikoagulation plus Plättchenhemmung nötig? Neue Studie zeigt, welche Kombi von Vorteil ist  https://www.kardiologie.org/acc-kongress-2019/antikoagulation-plus-plaettchenhemmung-noetig---neue-studie-zeig/16554958. 12. European Heart Journal (2006) 27,1305-1310 doi;1093/euheart/ei882. 13. JACC Vol 45,Nov7 2006 April 5 2005: 995-8. 14. ESC European Heart Journal (2018) 00, 1-96 doi:10.1093/eurheart/ehy394}