För att illustrera dilemmat beskrev Katarina Glise Sandblad ett fiktivt patientfall. Patienten heter Martin och är 45 år gammal. Han är tidigare frisk, men för fem månader sedan insjuknade han i lungemboli i två lobartärer.

Trots att det är en ganska omfattande lungembolisering var han inte cirkulatoriskt påverkad. Inför uppföljandebesöket har han tagit labbprover som visar Hb 145, TPK 250, kreatinin 60 (eGFR 95) och ALAT 0,6.

Som läkare behöver du nu ta ställning till vilken behandlingsduration Martin ska ha. Men för att kunna väga blödningsrisk mot trombosrisk behöver du som läkare få mer information. Och då börjar vi med trombosrisken. Hur stor återfallsrisken är beror på vilken provocerande faktor patienten hade när hen insjuknande i sin första VTE.

Den lägsta återfallsrisken har man om man hade en VTE med en tillfälligt provocerande faktor, som till exempel kirurgi, vilket är en kraftigt provocerande faktor som försvinner. Ungefär 50 procent av patienterna har ingen provocerande faktor och då är återfallsrisken ganska hög. Den allra högsta risken för återfall ser vi hos patienter med en bestående provocerande faktor. Här är typexemplet cancer.¹

Hos både oprovocerad VTE och provocerad VTE med en bestående faktor, funderar vi ofta över hur vi ska göra med tillsvidarebehandling. Men vad pratar vi om för återfallsrisk, frågade Katarina Glise Sandblad retoriskt? Vid en oprovocerad lungemboli eller oprovocerad proximal djup ventrombos, DVT, är risken för återfall under det första året efter behandlingsavslut ungefär 10 procent. De första fem åren är risken 25 procent. Och de första tio åren är återfallsrisken 36 procent , enligt en metaanalys från 2019. Man brukar prata om en livstidsrisk på ungefär 50 procent.²

Katarina Glise Sandblad framhöll att det är viktigt att veta att om en lungemboli är en initial händelse så recidiverar patienten i ungefär två tredjedelar av fallen i en ny lungemboli, medan en patient med djup ventrombos oftare recidiverar just som DVT. Det är viktigt eftersom få patienter avlider av en djup ventrombos. Däremot är lungemboli en dödlig sjukdom.

Det finns många sammanställningar över vilka riskfaktorer som har en hög respektive låg återfallsrisk. I Europeiska kardiologsällskapets (ESC) riktlinjer från 2019 kring akut lungemboli ser man att låg återfallsrisk återfinns vid större kirurgi, trauma med multipla frakturer eller när man varit inneliggande på sjukhus för en akut sjukdom och legat still i mer än tre dagar. Hög återfallsrisk ser man vid t ex aktiv cancer, även om patienten haft tidigare oprovocerade VTE, eller antifosfolipidantikroppssyndrom.

Sedan är det en annan väldigt stor grupp vars återfallsrisk ligger i mitten. Det är personer med oprovocerad VTE. Och här går vi alltmer mot en förlängd behandling. En del av dessa är till exempel graviditetstromboser eller p-pillertromboser. Men i dessa fall lutar vi snarare mot avslut av behandlingarna.

För att kunna göra en bedömning av reell trombosrisk måste man veta om en patient har en malignitet eller inte. Från tidigare studier vet vi att ungefär 5 procent av alla patienter med oprovocerad VTE diagnosticeras med cancer inom ett år. Det har gjorts flera studier på hur dessa patienter ska utredas, och sammanfattningsvis kan man säga att omfattande cancerutredningar, som att skicka alla patienter på PET-kameraundersökningar och göra kolo-/gastroskopi och CT-buk inte har visat sig ge någon förbättrad överlevnad. Så det gör vi inte idag. Istället ska vi ta en bra anamnes rörande B-symtom, avföringsvanor, gyn-blödningar eller urinblödningar och avvikande hudförändringar, alltså en vanlig malignitetsanamnes. Här ingår också att känna på magen och lymfkörtlar och brösten hos kvinnor som gjort mammografi. Man behöver också undersöka om patienten, om det är en kvinna, följer sina screeningprogram med cellprover och mammografi, beroende på ålder.

När det gäller labbprover är det viktigt att ta blod-och leverstatus, kalk, sänka och PSA om patienten är en man över femtio.

Har man en patient som inte har lungemboli utan DVT så gör man lungröntgen, särskilt om patienten är rökare. Med hos patienter med lungemboli gör vi inte det utan en CT. De faktorer som är ofta återkommande i blödningsscore är hög ålder, aktiv cancer, njursvikt, anemi och hypertoni.³

Vad behöver vi då veta om blödningsrisken och vad har vi för evidens där? Katarina Glise Sandblad menade att det inte finns så mycket evidens, och att det idag inte finns några blödningsscore för VTE-patienter som är tillräckligt utvärderade för att rekommenderas i några riktlinjer.

I internationella riktlinjer är rekommendationerna motsägelsefulla när det kommer till hur vi ska bedöma patienterna. Det finns inte studier på långtidsrisken för blödning vid behandling med NOAK. Vi vet inte hur stor risk man har efter fem eller tio år. De faktorer som är oftast återkommande vid blödningsscore är hög ålder, aktiv cancer, njursvikt, anemi och hypertoni. Och där kan man ju säga att vid ökad ålder eller njursvikt så har man även en ökad trombosbenägenhet. En annan väldigt viktig faktor är om man haft en tidigare blödning och att blödningskällan finns kvar.⁴

Katarina Glise Sandblad tydliggjorde att något som kan vara viktigt att ha i bakhuvudet är att om man har en patient på antikoagulantiabehandling så är risken för fatal utgång högre vid blödning än vid venös trombos.
 

Nu har vi några faktorer som vi vet kan påverka, men vad gör vi i praktiken? Jag brukar tänka att har jag en patient som nyligen haft en blödning eller järnbristanemi, så försöker jag naturligtvis åtgärda blödningskällan först. Går inte det, får man överväga utsättning eller dossänkning. NSAID är ju ofta bara att ta bort. ASA går oftast också bara att ta bort. Men där får man vara försiktig och prata med kardiologer och strokeläkare om det är en nyligen PCI-behandlad patient eller en patient som nyss haft en stroke. Men ofta, om det har gått t ex ett år sedan PCI, eller om det har det gått tre veckor efter en stroke så behöver man inte dubbelbehandla patienterna.⁵

Katarina Glise Sandblad påpekade att man får läsa journalen för att se hur kärlsjuk patienten verkar vara och även prata med berörd specialist.

Är det så att man behöver dubbelbehandling så tycker jag ofta att det är en klok idé att använda protompumpshämmare, PPI. Blodtrycket tycker jag att man ska kolla vid varje återbesök på en trombosmottagning. Det är en riskfaktor som är lätt att åtgärda.

Något Katarina Glise Sandblad upplever besvärligt är att antikoagulationsbehandla när där det finns ett svårt missbruk.

Där brukar man landa i så kort behandling som möjligt. När det gäller hög ålder, lever- och njursvikt är det svårt att säga något generellt. Det beror på patienten.Vid låg trombocytpartikelkoncentration, TPK, vill vi veta varför. Går det att åtgärda eller är det en biverkan av någon medicin? Annars får man gå över till lågmolekylärt heparin, framförallt när vi gå ner mot TPK 50 och under. Man får då överväga utsättning. Men även på högre TPK-nivåer bör man tänka igenom vilka andra riskfaktorer som finns.

Katarina Glise Sandblad övergick till att prata om cancer. Här handlar det återigen om var sjukdomen sitter. Vad är konsekvensen av en blödning och hur stor är trombosrisken?

I slutändan blir det väldigt mycket individuella avvägningar. Har man en patient med högre blödningsrisk än grundrisken så behöver vi ofta en tätare monitorering och kanske utsättning, förklarade Katarina Glise Sandblad och berättade att hon tillsammans med några kollegor har försökt att sammanfatta hur man kan tänka i ett flödesschema.

Om vi har en proximal djup ventrombos eller lungemboli så är oftast behandlingen sex månader. Ibland kan man överväga tre månader vid till exempel en subsegmentell covid-trombos. Då har jag nog oftast satt ut antikoagulationsbehandlingen efter tre månader. Handlar det om blödningsproblematik blir det ju ofta en kortare behandling, till skillnad mot en omfattande trombos med instabil hemodynamik där det blir längre tids behandling.

Efter sex månader behöver man fundera över om patienten har kvarvarande dyspné och om det är något som behöver utredas. Tror vi att det är en kronisk lungembolisering måste vi utreda det innan vi tar ställning till dossänkning eller utsättning.

Katarina Glise Sandblad förklarade att man också måste bedöma blödningsrisken. Är det en hög blödningsrisk som inte är åtgärdbar som exempelvis upprepade GI-blödningar?

I dessa fall behöver vi oftast avsluta antikoagulationsbehandlingen. Går blödningsrisken att åtgärda eller är låg går vi vidare och funderar över risken för återfall. Är det en väldigt liten trombotisering, subsegmentell lungembolism eller en distal djupventrombos avslutas behandlingen, förutom vid vissa undantag. Har patienten en lungemboli eller proximal djup ventrombos med en kraftigt provocerande tillfällig faktor och utan svårare restsymtom avslutas också ofta behandlingen.

När det gäller en första oprovocerad djupventrombos, en väldigt svagt provocerad lungemboli eller proximal djupventrombos beror det lite på kön hur man tänker.

För kvinnor med låg återfallsrisk finns det risk-score. Men den används inte särskilt mycket i Sverige. Är patienten en man med en första oprovocerad eller svagt provocerad LE eller DVT så brukar jag fortsätta behandla patienten eftersom män har en högre återfallsrisk än kvinnor. Om patienten istället är en kvinna med hög återfallsrisk, till exempel posttrombotiskt syndrom eller är äldre använder vi ibland D-dimer. För en patient med cancer, svår koagulationsrubbning, livshotande LE, allvarlig restsyndrom, en andra oprovocerad DVT eller en väldigt hög vikt, gäller oftast fulldos antikoagulantia tills vidare.

Katarina Glise Sandblad återgår till patientfallet Martin. När han är på återbesök har han inte någon kvarvarande dyspné. Det finns alltså ingen indikation för utredning av en kronisk lungembolisering. Inget talar heller för en underliggande malignitet. Innan Martin fick sin lungemboli mådde han som vanligt. Han hade ingen akut sjukdom och var inte mer stillasittande eller mer liggandes än vanligt.

Martin hade en oprovocerad lungembolisering, Han hade en lungemboli i två lobartärer av fyra. Det är en ganska omfattande lungembolisering. Han har hereditet, men koagulationsutredningen var utan anmärkning. Och det finns ingen misstanke om malignitet. Tittar vi på Martins blödningsrisk så har han ingen tidigare blödning, han har ett normalt Hb och ingen ASA. Ibland använder han NSAID. Blodtrycket är normalt. Det finns inget missbruk, labbproverna är normala och det finns ingen misstanke om cancer. Vi har inga faktorer som talar för en ökad blödningsrisk hos Martin. Det gjorde att vi beslutade oss för tillsvidarebehandling av den här patienten. Men hur ska vi göra när det gäller dos, halvdos eller fulldos?

Man kan använda fyra olika NOAK vid venös trombos. Två av preparaten har möjlighet till dossänkning. Det gäller Eliquis (apixaban) och Xarelto (rivaroxaban). I de studier som ligger till grund för användandet stod behandlande läkare och vägde mellan avslut och tillsvidarebehandling för vissa patienter. Här handlade det inte om patienter som hade haft flera recidiv tidigare, inte heller patienter med svåra koagulationsrubbningar.

Förra året publicerades en artikel i Journal Of Thrombosis and Hermostasis, där man avråder från att använda halvdos om patienten har en annan indikation för fulldos, till exempel förmaksflimmer eller har haft ett tidigare recidiv på halvdos. Har patienten haft en livshotande händelse vid den initiala trombosen, har en kronisk LE, en aktiv malignitet, ett svårt posttrombotiskt syndrom eller en väldigt hög kroppsvikt ska heller inte halvdos ges. Det gäller även vid en upprepade spontana VTE.⁶

I Västra Götalandsregionen tycker vi inte att patienter med svåra koagulationsrubbningar ska ha halvdos. Det beror helt enkelt på att det var väldigt få sådana patienter med i studierna med apixaban och rivaroxaban, förklarade Katarina Glise Sandblad och berättade vidare att det just nu pågår en studie där man tittar på patienter med hög återfallsrisk och om det räcker med lågdos antikoagulantia. Den studien är inte klar än.

För Martins del beslutades om sex månaders behandling med fulldos och därefter halvdos samt kontroller på vårdcentral var 12:e till 18:e månad.

Nästa fiktiva patientfall är Mona 65 år. För tre månader sedan sökte hon hjälp på vårdcentralen på grund av långdragen hosta. I botten har hon hypertoni och övervikt. Hon är rökare med 40 paketår bakom sig. Lungröntgen visade misstänkt tumör och patienten remitterades enligt standardiserat vårdförlopp för lungcancer. CT bekräftade en liten tumör i höger ovanlob. Bronkoskopi med PAD visade att det var icke-småcellig lungcancer. Mona opererades och fick i samband med det trombosprofylax med lågmolekylärt heparin. Efter operationen behandlades hon med cytostatika. Hon bedömdes inte behöva trombosprofylax under cytostatikabehandlingen. Men två månader in i behandlingen svullnar plötsligt hennes ena ben som också är rött och smärtande. Mona ringer sin kontaktsjuksköterska på onkologen som hänvisar till akuten. Väl på akuten visar ultraljudet en omfattande djup ventrombos i benet och hon läggs in. På avdelningen undrar man om hon har fått en spridning av cancern och man gör en röntgen som inte visar några metastaser. Labbvärdena ser också bra ut. Hur behandlar vi nu Monas DVT?

Golden standard sedan 2003 då CLOT-studien kom har varit lågmolekylärt heparin. I CLOT-studien randomiserades 676 patienter med cancerassocierad VTE till att aningen få lågmolekylärt heparin eller vitamin-K-antagonister. Patienterna följdes i sex månader.⁷

Det man såg var bland annat frekvensen av recidiv under pågående antikoagulantiabehandling. Patienter med vitamin-K-antagonister hade ungefär 17 procent återfall medan patienter som fått lågmolekylärt heparin hade cirka10-11 procent. Så utfallet var signifikant bättre med lågmolekylärt heparin än VKA rörande VTE under pågående behandling och jämförbart vad gäller mortalitet och blödning.⁷ 

Det finns dock ett problem med lågmolekylärt heparin och det är att det är obehagligt att behöva sticka sig själv. Min erfarenhet är att de flesta patienterna tycker att det är OK den första tiden. När de får hematom och förhårdnader och börjar uppleva att det gör ont vill de inte ta sprutorna längre. Upprepade studier visar att många patienter slutar med behandlingen. Det är fler patienter som slutar med sprutbehandling än med tablettbehandling, alltså antikoagulantia. Lågmolekylärt heparin är dessutom dyrt.

Innan Katarina Glise Sandblad avslutade föreläsningen gick hon igenom sex olika randomiserade studier kring NOAK och cancer som publicerats under de senaste åren. Det har också presenterats en studie där jag inte sett någon artikel än utan endast abstract. Här har man randomiserat patienter till lågmolekylärt heparin eller NOAK, därefter har behandlande läkare eller patient fått välja vilken NOAK eller lågmolekylärt heparin man vill använda.

I en metaanalys av studierna ser man att återfall i VTE under pågående behandling ger lite bättre resultat med NOAK. Tittar man på allvarlig blödning är det icke-signifikant skillnad mot lågmolekylärt heparin. och för kliniskt relevant icke-allvarlig blödning var det bättre med lågmolekylärt heparin.¹²

Katarina Glise Sandblad poängterade dock att det är stor skillnad mellan olika studier.
- I de första studierna med Lixiana (edoxaban) och Xarelto (rivaroxaban) var det en ganska markant ökad blödningsrisk, framförallt för övriga GI-tumörer. I Xarelto -studien slutade man till och med att inkludera patienter eftersom man tyckte att blödningsrisken var så hög. Den tendensen sågs inte i exempelvis studierna med Eliquis (apixaban). Efter de här studierna har det kommit nya kliniska riktlinjer, sade Katarina Glise Sandal, och pekade på Svenska sällskapet för Trombos och Hemostas, SSTH. I januari 2021 kom SSTH ut med riktlinjer om NOAK som förstahandsval vid cancerassocierad VTE. Vid primär hjärntumör, hjärnmetastaser, esofagus- och ventrikelcancer eller akut leukemi rekommenderas lågmolekylärt heparin. Det gäller även vid interaktionsrisk med cytostatika, dåligt allmäntillstånd, illamående, kräkningar eller TPK under 50.

National comprehensive cancer networks, NCCN, är en amerikansk organisation som ger ut riktlinjer för bland annat cancerassocierad VTE. Riktlinjerna uppdateras så snart det kommer ny evidens. I dessa rekommenderas NOAK för patienter utan ventrikel eller ventrikelesofageala tumörer då evidensgraden för Eliquis och Lixiana är bra. Studierna är också större än för Xarelto. Eliquis (apixaban) har också visat goda resultat avseende tumörer i ventrikel eller esofagus.

NCCN tycker däremot inte att NOAK ska användas vid svår njursvikt, aktiv leversjukdom eller signifikanta interaktioner. Man manar dessutom till försiktighet vid GI-blödning, njur- och blåscancer. På grund av den ökade blödningstendensen i Lixiana och Xarelto-studierna rekommenderas lågmolekylärt heparin för patienter med ventrikel- eller ventrikel-esofageala tumörer.

I juli 2022 kom ITAC, som är ett internationellt samarbete kring cancerassocierade tromboser, med sina riktlinjer där lågmolekylärt heparin rekommenderas till cancerpatienter med GFR 30 ml/min eller över. NOAK rekommenderas till patienter med GFR 30 ml/min eller över och som inte har hög risk för GI-blödning.

En sak som återkommer i riktlinjerna är läkemedelsinteraktioner. 

- Det är European Heart Rhythm Association, EHRA, som kommit med praktiska råd. Egentligen rör de patienter med förmaksflimmer, men interaktionerna för NOAK är desamma oavsett. I en tabell har de också med alla vanliga cancerläkemedel och även samtliga NOAK-preparat. Här rekommenderar man att faktor Xa-hämmare inte ska användas med cancerläkemedlen Vinblastin, Doxorubicin, Imatinib, Crizotinib, Vandetanib, Sunitinib, Abirateron eller Enzalutamid.⁹

Förra året kom en studie där man tittat på patienter med cancer och NOAK och antitumörbehandling, där man såg att vid tiden sex månader hade Bruton's tyrosinkinas inhbitorer (BTKi) högst blödningsrisk.¹¹ Men dessa cancerläkemedel finns inte med bland dem EHRA avråder från att använda tillsammans med NOAK.

Eftersom det inte finns någon jämförelsegrupp med lågmolekylärt heparin så vet vi inte om blödningsrisken är lika stor. Den blödningstendens som finns med NOAK förmodar man inte beror på läkemedelsinteraktion, utan snarare på en direkt trombocyteffekt. Den är antagligen densamma med lågmolekylärt heparin.

Tittar man till exempel på Imatinib, så fanns inga allvarliga blödningar eller kliniskt relevant icke-allvarligt blödning. Vi vet alltså fortfarande inte vilka interaktioner som är viktiga trots att alla riktlinjer säger att vi ska ta hänsyn till dem.

Precis som vid venös tromboembolism använder sig Katarina Glise Sandblad och hennes kollegor av ett flödesschema för att hitta passande behandling. När det gäller cancerassocierade tromboser behöver man fundera på om patienten har absorbtionsproblem i GI-kanalen eller en leverpåverkan. I dessa fall ska lågmolekylärt heparin användas.

Om patienten har signifikanta interaktioner går jag på EHRAs riktlnjer och använder lågmolekylärt heparin. Man behöver också fundera över blödningsrisken. Har patienten till exempel trombocytopeni eller en kvarvarande GI-tumör är det rimligt att använda lågmolekylärt heparin även här. I Svenska Sällskapet för Trombos och Hemostas riktlinjer gäller detta även vid hjärntumör eller hjärnmetastaser och akut leukemi. Är det så att man har en trombocytopeni då dossänker vi som vi alltid har gjort och vid nedsatt njurfunktion kan vi också dossänka. Men har patienten inga problem tycker jag att man kan använda NOAK och ompröva behandlingen efter sex månader.

För att återgå till Mona så sätts hon in på NOAK. Men i samband med nästa behandlingscykel får hon lågt TPK.

Hur gör vi med behandling nu, frågade Katarina Glise Sandblad och svarade själv att man får titta i flödesschemat. Mona har inga GI-problem och inga interaktioner. Men hon har en trombocytopeni under 50. Vi provade därför dosreducerad lågmolekylärt heparin under tiden som hon hade lågt TPK. Därefter gick vi tillbaka till NOAK.

Monas cellgiftsbehandling har nu avslutats och på första uppföljande kontrollröntgen ser allt bra ut. Mona undrar hur länge hon måste behandlas?

Vi beslutar oss för att ompröva efter sex månader. Om Mona då är recidivfri på uppföljande CT-undersökningar kan NOAK sättas ut, sade Katarina Glise Sandblad.¹⁰

• Behandlingsduration med antikoagulatia vid VTE kan den delas in i tre faser.
  1. Akutfas. Behandlingen är antingen lågmolekylärt heparin eller en förhöjd dos NOAK i fem till 21 dagar beroende på preparat.
  2. Behandlingsfasen. Diskussioner pågår kring hur länge olika tromboser ska behandlas. De flesta internationella riktlinjer anger 3-6 månaders fulldosbehandling.
  3. Tillsvidarebehandling eller inte. Även beslut om vilken dos måste fattas Information om blödnings-och trombosrisk behövs för att avgöra behandlingsduration.

• Låg återfallsrisk för VTE vid större kirurgi, trauma med multipla frakturer eller när patienten varit inneliggande på sjukhus för akut sjukdom och legat still i mer än tre dagar. Hög återfallsrisk vid aktiv cancer. För att kunna bedöma real-trombosrisken måste man veta om en patient har en malignitet eller inte. Därför viktigt med malignitetsanamnes och labbprover.
   
• Ökad blödningsrisk vid NOAK är hög ålder, aktiv cancer, njursvikt, anemi och hypertoni, vilket också ökar risken för trombos. En viktig faktor för blödning är också om patienten tidigare haft en blödning och blödningskällan finns kvar.
   
• Sätt ut NOAK vid hög blödningsrisk, exempelvis upprepade GI-blödningar.
   
• Upprepade studier visar att många slutar med heparin då de inte vill ta sprutor. Fler patienter slutar med sprutbehandling än med tablettbehandling, antikoagulantia.
   
• Artikel i Journal Of Thrombosis and Hemostasis avråder från halvdos om patienten har en annan indikation för fulldos, till exempel förmaksflimmer eller haft ett tidigare recidiv på halvdos.Vid livshotande händelse vid den initiala trombosen, kronisk LE, aktiv malignitet, svårt post-trombotiskt syndrom eller en mycket hög kroppsvikt ska heller inte halvdos ges. Det gäller även vid upprepad spontan -VTE.
   
• SSTH kom i januari 2021 ut med riktlinjer om NOAK som förstahandsval vid cancerassocierad VTE. Dock ej vid primär hjärntumör, hjärnmetastaser, esofagus- och ventrikelcancer eller akut leukemi, liksom vid interaktionsrisk med cytostatika, dåligt allmäntillstånd, kräkningar eller TPK under 50. Här rekommenderas LMWH. NCCN rekommenderar NOAK för patienter utan ventrikel eller-ventrikelesofageala tumörer.

1. Kearon.Categorization of patients as having provoked or unprovoked venous thromboembolism: guidance from the SSC of ISTH. JTH. 2016
2. Konstantinides. Eur Heart J. 2020
3. D’Astous et al. J. Clin. Med. 2020, 9(8), 2389; https://doi.org/10.3390/jcm9082389
4. Den Exter. Management of bleeding risk in patients who receive anticoagulant therapy for venous thromboembolism: Communication from the ISTH SSC Subcommittee on Predictive and Diagnostic Variables in Thrombotic Disease. JTH. 2022. Carrier. Ann Int Med. 2010.
5. Sahlgrenska Universtietssjukhus omarbetat från Khan Lancet 2021
6. Carlin. Direct oral anticoagulant dose selection: Challenging cases. JTH. 2021. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03285438
7. Lee et al. NEJM.2003.
8. https://www.ssth.se/wp-content/uploads/2021/01/SSTH-cVTE.pdf, NCCN.org Version 1 2022 – March 11 2022, Farge. Lancet Oncol. 2022.
9. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation Jan Steffel, Ronan Collins, Matthias Antz, Pieter Cornu, Lien Desteghe, Karl Georg Haeusler, Jonas Oldgren, Holger Reinecke, Vanessa Roldan-Schilling, Nigel Rowell EP Europace, Volume 23, Issue 10, October 2021, Pages 1612–1676, https://doi.org/10.1093/europace/euab065 Published: 25 April 2021
10. Carrier. The Oncologist. 2018, O’Connell. The Oncologist 2021, SSTHs Riktlinjer för cVTE, NCCN guidelines version 2 2022. Steffel. EHRA NOAK. Europace. 2021 (Tabell 6 Vårdprogram för VTE vgregionen. 2020. Agnes Lee, föreläsning 15/10 2021
11. Wang et al, Journal of Thrombosis and Haemostatis, 2021
12. Frere et al. Journal of Hematology & Oncology. 2022