Kliniska utmaningar vid förmaksflimmer och AKS/PCI

Vid förmaksflimmer, akut koronart syndrom (AKS) och ballongvidgning (PCI) finns en del kliniska utmaningar. Utmaningen är att patienter som har AKS eller genomgår PCI är i behov av dubbel trombocythämning för att minska risken för stenttromboser och hjärtinfarkter. Dessa patienter har också ökad risk för ischemisk stroke och behöver behandling med oral antikoagulantia om de har riskfaktorer enligt CHA2DS2-VASc. Kombinationen av läkemedlen ökar risken för allvarliga blödningar och en balans måste hittas.



Förmaksflimmer är vanligt förekommande hos äldre. Ziad Hijazi berättar att baserat på svenska data ökar förekomsten med mellan 5-10 % hos personer över 70 år och fortsätter att öka med åldern. Även förekomst av kranskärlssjukdom ökar hos äldre. Hos patienter med förmaksflimmer har upp till 1/3 samtidig kranskärlsjukdom och är därmed en stor subgrupp inom gruppen med förmaksflimmer. Tittar man på patienter generellt som genomgår PCI så har mellan 5-10 procent också förmaksflimmer.¹

Det är viktigt att balansera risken för tromboembolism med risken för blödning – en svårighet som är känd. Det har kommit flera riktlinjer och positionspapper i ämnet och de senaste är från 2020 samt EHRAs praktiska riktlinjer från 2021. I dessa riktlinjer har tiden med trippelterapi, det vill säga en antikoagulantia och två trombocythämmare, vid förmaksflimmer och samtidig AKS/PCI minskats till 1 vecka. Man såg att blödningsrisken ökade markant när de här läkemedlen kombinerades. Anses risken för stenttrombos vara hög, eller om patienten har infarktrisk, kan man överväga att öka durationen av trippelterapi i upp till 1 månad, lyfter Ziad Hijazi.

Det finns randomiserade studier utförda och avslutade för respektive NOAK. I AUGUSTUS-studien undersöktes och jämfördes apixaban med warfarin. Det är den senaste studien med flest inkluderade patienter. Förutom att patienterna randomiserades till apixaban eller warfarin, randomiserades de också till ASA eller placebo, det vill säga trippel- eller dubbelbehandling. Samtliga patienter i alla grupper fick behandling med P2Y12-hämmare i 6 månader.

Apixaban jämfört med warfarin hade en total relativ riskreduktion på 31% för effektmåttet allvarlig eller kliniskt relevant icke-allvarlig blödning, vilket Ziad Hijazi redovisade i bilden nedan.

Hur är det med trippelterapi jämfört med dubbelterapi? Risken för allvarliga eller kliniskt relevanta icke-allvarliga blödningar, var 89 procent högre hos patienter som randomiserades till trippelterapi jämfört med dubbelterapi.² När respektive arm jämfördes var för sig (utan justeringar) var risken för blödningar allra högst hos patienter som randomiserades till trippelterapi med warfarin och ASA tillsammans med klopidogrel. Blödningsrisken var hos lägst hos patienter med endast en trombocythämmare (klopidogrel) i kombination med apixaban.

I en av de subanalyser som gjorts visar forskarna att stenttrombosrisken är som högst de 3 till 4 första veckorna. Därefter håller sig risken linjär.³

I en annan net-benefit-analys har forskarna tittat på risken för blödningar de första 30 dagarna jämfört med risken för ischemiska händelser under samma period. Här ser man att trippelterapi ökar risken för blödningar jämfört med dubbelterapi, när patienterna inte får tillägg av ASA. ASA har dock fördelen att risken för ischemiska händelser minskar. Tittar man däremot på vad som händer efter 30 dagar ser man att trippelterapi innebär fortsatt ökad blödningsrisk, medan risken för ischemiska händelser inte längre minskar. Det innebär att man efter 30 dagar endast får en ökad blödningsrisk med trippelterapi.⁴ Riktlinjer baseras nu på dessa resultat.

Det har gjorts ytterligare en substudie med utgångspunkt från AUGUSTUS-studien. Här tittade forskarna på njurfunktion och konstaterade att oavsett om patienten har nedsatt njurfunktion eller inte så är resultaten i linje med huvudstudien. Även patienter med bra njurfunktion – vilka man traditionellt brukar anse ha en låg risk för blödningar och bör tolerera trippelbehandling bättre – har en fortsatt signifikant ökad risk för blödningar, även om toleransen förvisso är högre. Man bör därför ha respekt för trippelbehandling, oavsett om patienten upplevs som frisk och välmående med god njurfunktion.⁵

Ziad Hijazi menar att man i vissa fall ska vara försiktig med att byta till NOAK vid AKS och FF i en vulnerabel fas⁷ – såsom vid en akut hjärtinfarkt som kan innebära en förhöjd tromboembolisk risk. Resultat av ett flertal randomiserade studier har dock visat att det är säkert att byta. Även typ av P2Y12-hämmare visade oförändrade resultat hos en mindre andel patienter som fick tikagrelor i dessa studier(bibehållna resultat oavsett av typ av P2Y12i (∼10% ticagrelor)⁸

Vad visar då resultaten baserat på typ av ischemisk händelse som en akut kranskärlssjukdom, men behandlas med PCI eller konservativt (utan PCI)? Även här såg man att risken för blödningar var högre med trippelterapi. Den lägre risken för ischemiska händelser var också oförändrad efter 30 dagar.⁶ Detta pekar på att resultaten stämmer oavsett om patienten gör PCI eller inte efter sin akuta kranskärlsjukdom. Ziad Hijazi menar att en annan viktig faktor att beakta är könsperspektivet. Det finns en substudie som säger att resultaten är oförändrade, oavsett om en patient med förmaksflimmer, AKS eller som genomgår PCI är en man eller kvinna.⁹

Detsamma gäller för ålder, som till viss del påminner om den njurfunktionsanalys som gjordes. Oavsett om patienten är yngre, medelålders eller >75 år, så är mönstret detsamma vid trippel- eller dubbelterapi vad det gäller risken för blödningar och ischemiska händelser – de kvarstår.¹⁰

Även i relation till stroke- och blödningsrisk kvarstår mönstren med ökad risk för blödningar med trippelterapi i alla subgrupper. Det spelar alltså ingen roll om patienten har en uppfattad hög eller låg strokerisk.¹¹

Ziad Hijazi avslutar med att berätta att det kom en editorial som hette ”Less is more” när AUGUSTUS-studien presenterades (se nedan bild) – just för att en veckas trippelterapi passar alla standardpatienter som inte anses ha hög risk för stenttrombos (ett läge då trippelterapi i upp till 1 månad kan övervägas).

• Upp till var tredje patient med förmaksflimmer har samtidig kranskärlsjukdom
• Nya riktlinjer har minskat tiden för trippelterapi till 1 vecka på grund av blödningsrisken
• Risken för allvarliga eller kliniskt relevanta icke-allvarliga blödningar var 89 procent högre vid trippelterapi jämfört med dubbelterapi
• Vid risk för stenttrombos eller infarkt kan trippelterapi ges i upp till 1 månad
• Risken för blödningar kvarstår vid trippelterapi oavsett ålder och kön

1. Friberg et al. SBU rapport förmaksflimmer
2. Lopes et al, NEJM 2019
3. Lopes et al. Circulation 2020
4. Alexander et al. Circulation 2020
5. Hijazi et al. Circulation 2020
6. Windecker et al. Circulation 2019
7. Ten Berg et al. Eur Heart J. 2019
8. Oldgren et al. Eur Heart J. 2019
9. Eccleston et al. Clin Card. 2021
10. Guimaraes et al. AHA poster 2021
11. Harskamp et al. JACC 2022